必需的氮离子——神奇的氮对药物有很多好处

高意味著是由于吡啶氯与复合物亲和口袋此前的Asp841和Tyr867碱基间构成了稳固的共价键电磁场。4

非共价键分子会内氯氧电磁场（NSI）5是口服设计此前鲜为人知的暗地之一。不饱和CH碳原子核N原子核互换也不会对衍生物的环己烷归因于重大冲击，从而冲击其活性。

脑性肌萎缩症（SMA）的主要病征是存活运动神经元（SMN）肽水准偏高。特为是注意到糖类作为SMN2定向RNA剪接剪裁剂治疗SMA的先驱。哒嗪

9

是特为日本公司早先用表同型更是高通量检验出新来的青苗。在构效关系研究工作此前注意到吡啶

8

完全失去了药效。但是氯氧电磁场意味著锁定了哒嗪

9

六边形的环己烷，从而适度降偏高

9

与RNA内源性的吸引力和SMN肽水准。6

2.2 不饱和CH碳原子核N原子核互换降偏高混合吸引力

破坏代谢丝氨酸-代谢丝氨酸抑止肽（GK-GKRP）的复合物是治疗糖尿病的极差作法。从更是高通量检验获得的二烷基烷基河沟酰胺先导衍生物开始，安进获取了硝基嘌呤

10

，它与hGKRP的混合吸引力极差。但当将不饱和CH去掉N时，使吡啶嘌呤

11

与hGKRP的混合吸引力降偏高了140倍。

11

此前氯原子核的孤对电子和不饱和氧间的稳定关键作用限制了二烷基的环己烷，并强制与hGKRP此前的关键碱基注意到。7

2.3 不饱和CH碳原子核N原子核互换进一步提高梗胞活性

此则有，不饱和CH碳原子核N原子核互换已被证明可以降偏高梗胞活性。

吲唑

12

是一种成纤维梗胞生长特异性细胞特异性（FGFR）酶抑止剂（通过一种基于推断的FGFR 酶抑止剂骨架迁跃的方法解剖出新来）。在将CH去掉N后，可得氯杂-吲唑

13

的复合物；也活性降偏高了11倍（从3.3nM到0.3 nM）。更是值得注意的是，氯杂吲唑

13

用H1581梗胞系透过活性检测时，活性降偏高了190倍。此则有，氯杂吲唑

13

在FGFR驱动的 H1581可称种重制三维此前体现出新显着的抗恶性肿瘤活性。8

通过不饱和CH碳原子核N原子核的互换,有的反向激动剂不会转化带入组胺、其余部分激动剂转化成不会为组胺,组胺不会转化带入其余部分激动剂的原因。2

03

不饱和CH碳原子核N原子核互换可以加强肾脏PK/ADME特性

不饱和CH碳原子核N原子核互换除了冲击肾脏混合、机械人和梗胞活性，还可以抑止口服的肾脏PK/ADME（最主要分子量、电解质、肽质混合等）特性。

氯原子核在口服此前如此普遍的原因之一是它的两亲性。胺的pKa值在6到8，因此在尿液pH值为7.45时其余部分电离，在氯离子化和非氯离子化基本上间达到均衡，同时能很好地均衡盐类和弱碱的双不可忽视求。它们可以以非氯离子基本上穿过梗胞，而氯离子基本上很强极差的盐类，并能与其目标混合位点透过极差的混合电磁场。口服设计的难题之一就是实现三酸甘油酯的均衡。

3.1 不饱和CH碳原子核N原子核互换降偏高分子量

不饱和CH碳原子核N原子核互换已被证明可以降偏高口服的盐类。

安进的共价键KRASG12C酶抑止剂吡啶基

15

（索努尔马尔季尼夫卡）的盐类其余部分归功于额则有的氯。安进以Shokat的ARS-1620作为交会，获取了很强极差肾脏和肝细胞核活性的硝基嘌呤

14

。遗憾的是，尽管结果并不实在太惊讶，但是这与我们早期研究工作此前用作的无定形相比，

14

的结晶砷化镓同型的用药人类为了让度显着降偏高（4−12%）。这是

14

盐类偏高的直接结果。9

降偏高分子量的一种作法是降偏高口服的三酸甘油酯。另一种作法是上升口服的碱性表面积。安进并不需要通过将额则有的氯原子核带入H95/Y96/Q99隐蔽口袋苯内层来上升

14

的碱性表面积。其此前，吡啶基

15

在所有人类相关微粒此前盐类显着进一步提高，用作药人类为了让度获取显著加强（IC50为结晶基本上的22–40%）。9

当是德的化学家为注意到人类可为了让的大内层衍生物作为源自血相素A的亲内层肽酶抑止剂无论如何新了庞大帮助。构效关系研究工作过程此前，他们注意到分子会内共价键也不会对人类为了让度归因于庞大冲击。可称河沟酸

16

没有内部共价键的潜力，在pH7.4时的log D为 2.0，梗胞顶端到梗胞底则有侧的电解质相当差，且更是高则有排。

不出新所料，很强分子会内共价键的河沟酸

17

的log D值为3.2，比可称河沟酸

16

更是高1.2。出新乎意料的是，河沟酸

17

在水浅微粒此前的分子量为55μg/mL，比不太可能衍生物

16

的分子量更是高9倍。据推测，这种现象是由于大内层的柔性或“变色龙效应”使其并不需要在更是碱性的内层境此前采用间或环己烷。10

3.2 不饱和CH碳原子核N原子核互换降偏高电解质

CP-533,536 (

18

) 是一种针对性非前列腺素EP2细胞特异性激动剂（EP2象征性前列腺素E2）。不饱和CH碳原子核N原子核互换催化了奥米帕格 (

19

)其活性是

18

的15倍。然而，奥米帕格 (

19

) 的梗胞选择性不足（用平行人工上皮细胞测定电解质 (PAMPA)为0.9×10–6cm/s）。实在太欣慰的是，可称丙酯前药（奥米帕格苄基 (OMDI, 20) ）很强充足的梗胞电解质（渗透速赴援2.8×10–5cm/s）。在对用药正常的狸子透过面部给药推测出新降偏高眼内压的功效后，苄基奥米帕格 (

20

) 也因此带入治疗青光眼的临床候选口服。11

通过不饱和CH碳原子核N原子核互换加强电解质的举例来说，可以在灵北日本公司的三内层萘并吡唑衍人类作为新陈代谢同型谷氨酸细胞特异性

4

(mGluR4) 正变构酶抑止剂（PAM）的工作此前发现。硝基苯胺

21

在PAMP此前体现出新要强的PAM活性和极差的电解质。氯的带入使3-吡啶基苯胺

22

的电解质上升了190倍以上，但活性降偏高。2-吡啶基苯胺的电解质降偏高了30倍以上，活性降偏高了10倍，但流体动力学分子量极差。最终，2-过氧化基苯胺衍人类在活性、电解质和溶解性间取得了极差的均衡。这种原因是多一个氯原子核好，多两个更是更是高！12

3.3 不饱和CH碳原子核N原子核互换解决肽混合难题

不饱和CH碳原子核N原子核互换已被用于解决肽混合（血浆肽质位移）难题。例如，烯烃

23

作为针对性雌激素细胞特异性降解剂（SERD）对降偏高稳态ERα水准很强极好的活性，但在稀释的小松鼠血浆此前更是高度肽混合（fu=0.30%）。芳族CH碳原子核N原子核互换备有了几种吡啶基嘌呤，其此前2-吡啶基

24

体现出新偏高11倍的肽混合度（fu=3.2%）。显然，降偏高分子会的三酸甘油酯适度降偏高肽混合。13

04

不饱和CH碳原子核N原子核互换可以降偏高肾脏有效性

不饱和CH碳原子核N原子核互换也被用于解决新陈代谢稳定性难题。此则有，不饱和CH碳原子核N原子核互换也已用作加强肾脏有效性，最主要CYP抑止（潜在 DDI）和hERG活性（潜在肝脏神经毒素）。下述示例此前不饱和CH碳原子核N原子核互换降偏高了致凋亡性。

4.1 不饱和CH碳原子核N原子核互换加强CYP450的难题

Agios药厂的可称柠檬酸脱氢复合物-1 (IDH1) 酶抑止剂之一AGI-14100 (

25

) 很有希望作为候选口服，它在在基于复合物和梗胞的测定此前很强极差的个位数nM司职以及所才可的新陈代谢稳定性。然而，在人孕烷X细胞特异性（hPXR）检验此前的分析报告表明AGI-14100 (

25

) 意味著是CYP 3A4诱导剂。

AGI-14100 (

25

) 对hPXP的触发赴援约为利福平（一种推断的强CYP 3A4诱导剂）的70%。几天后，用填充内层此前的N原子核彻底改变两个C–F键此前一个，催化很强两个吡啶内层的艾伏尼布 (

26

) ，达到了所才可特性均衡：极差的复合物和梗胞活性、人肝微粒体（HLM）此前的极差稳定性、降偏高hPXR触发、极差的电解质和偏高流出新赴援（Eh）。14

4.2 不饱和CH碳原子核N原子核互换加强致凋亡性的难题

很强乙基铰链的衍生物

27

是一种Kelch所发内层氧氯丙烷相关肽-1（KEAP1）/核特异性（类红梗胞引申2）所发（NFR2）酶抑止剂。但其核心结构1,4-二氨基乙基铰链是一种致凋亡警示结构。事实上，在松鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌此前透过的小同型艾姆斯试验此前证实，

27

是阳性的，在这两种梗菌流感病毒的组氨酸位点诱导反向凋亡。许多等排体已经准备好转用核心结构。河沟酸嘌呤之一，很强1,4-可称河沟酸铰链的衍生物

28

经飞行测试很强极差的致凋亡性，且不不会冲击活性、新陈代谢稳定性或溶解性。15

05

不饱和CH碳原子核N原子核互换可以加强肝细胞核药理特性

不饱和CH碳原子核N原子核互换此前的所有优势都可以转化带入更是更是高的肝细胞核微生物学特征。

Jack Li（原作者）和他在通用电气的同事于2008年从更是高通量检验命此前开始，就开始了基质金属肽复合物-13（MMP-13）抗体酶抑止剂原先。MMP-13是直接参与梗胞则有基质降解的硫和钙并不需要性内肽复合物三兄弟的成员。一项构效关系研究工作解剖出新喹唑啉酚

29

及其氯杂嘌呤氯杂喹唑啉酚

30

，

30

有助于阻断CYP内皮细胞的C7新陈代谢（该新陈代谢已在

29

此前被观察到）。在DDT的药代流体动力学研究工作此前，与

29

相比，

30

显着降偏高了人类为了让度，清除赴援和暴露量。16

06

总结

如果应用每每，不饱和CH碳原子核N原子核互换在口服注意到此前备有了许多优势，以加强：

● 肾脏吸引力和活性

● 肾脏PK/ADME特性

● 肾脏有效性

● 肝细胞核微生物学特性

● 额则有的N也意味著归因于新的知识产权。

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